Em 2001 depois de quatro anos longe dos palcos, James Brown voltou a fazer mais de 150 shows por ano. Além do retorno musical, ele atuou na comédia Undercover Brother, lançada em 2002.

Em 2003 durante um jantar para os ganhadores do prêmio anual do Kennedy Center Honors no John F. Kennedy Center, em Washington, foi designado informalmente pelo secretário de Estado americano, Colin Powell, para o cargo fictício de "secretário do Soul e chanceler do Funk"

Em 2004 teve diagnosticado um câncer de próstata, o que o levou a se submeter a uma cirurgia. Continuou sua carreira, em apresentações e em estúdios, como os duetos gravados com os cantores Will Young e Joss Stone.

Estava agendado um dueto com Annie Lennox, para o próximo álbum da cantora britânica, com edição prevista para o início de 2007.